Con determinación y resistencia física, agresividad e inteligencia, Muhammad Ali, llamado antes de convertirse al islam Cassius Clay, transformó para siempre la vida de muchos americanos. Sus combates, tanto fuera como dentro del ring, le hicieron conocer todos los lados de la vida. Belinda, su esposa; Angelo Dundee, su entrenador; Brew Brown, su consejero; Howard Bingham, su fotógrafo y biógrafo; y Fernie Pacheco, su doctor, todos personajes muy cercanos al boxeador, fueron testigos de excepción de su comportamiento arriesgado y de sus acciones fuera de lo común. Así, Ali se convirtió en uno de los personajes más entrañables de la historia contemporánea de los EEUU. Campeón, líder y gran figura mediática. Ali reunía más carisma que nadie. El film narra la vida, tanto del hombre como del campeón, desde sus comienzos hasta su mítico combate contra Foreman en 1974.

Charlie Kaufman, un guionista de Los Ángeles, vive un periodo de crisis creativa, todo lo contrario que su hermano gemelo Donald. Charlie escribe tal como vive: con gran dificultad y lleno de inseguridades, mientras que Donald vive tal como escribe: con dejadez. Por su parte, Susan escribe sobre la vida, pero es incapaz de vivirla. Por el contrario, la intensa y aventurera vida de John es digna de una novela.